Magiê, tăng động và tự kỷ ở trẻ em
Trong nhiều năm, magiê đã được mô tả là một yếu tố quan trọng đối với hoạt động của tế bào. Trong chương này, một bản tóm tắt ngắn gọn về dược lý và di truyền học của quá trình vận chuyển magiê sẽ được theo sau bởi một bản đánh giá các nghiên cứu lâm sàng và sinh học về việc bổ sung Mg-vitamin B6 trong chứng rối loạn thiếu chú ý/tăng động (ADHD) và chứng tự kỷ (họ rối loạn phổ tự kỷ, ASD) ở trẻ em. Mặc dù chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trên cơ sở hợp lý được công bố cho đến nay, một số công trình thử nghiệm và/hoặc lâm sàng ủng hộ tác dụng tích cực của liệu pháp như vậy đối với các bệnh lý này. Tất cả các quan sát riêng lẻ đều báo cáo sự giảm tăng động và ổn định hành vi học thuật khi điều trị. Những dữ liệu này ủng hộ mạnh mẽ nhu cầu về một nghiên cứu có kiểm soát để xác nhận hoặc bác bỏ những giả định này.
Giới thiệu
Magiê là cation nội bào phổ biến thứ hai trong cơ thể. Tác dụng chính của nó là điều chỉnh hoạt động của enzyme, kiểm soát hoạt động của nhiều kênh canxi và kali khác nhau và thúc đẩy sự ổn định của màng. Nó cũng chịu trách nhiệm duy trì các gradient natri và kali xuyên màng. Sự suy giảm magiê được biết là có liên quan đến nhiều bệnh lâm sàng bao gồm hạ canxi máu, hạ kali máu, loạn nhịp tim, kích thích thần kinh cơ, tăng huyết áp, xơ vữa động mạch và loãng xương. Một số bằng chứng chỉ ra rằng magiê cũng có thể liên quan đến các bệnh thần kinh như rối loạn thiếu chú ý/tăng động và tự kỷ. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu trực tiếp nào được công bố để xác nhận giả định này.
Rối loạn thiếu chú ý/tăng động (ADHD) và tự kỷ (rối loạn phổ tự kỷ, ASD; rối loạn phát triển lan tỏa, PDD) là các rối loạn thần kinh khác nhau đã được mô tả trong nhiều năm và trong đó sự liên quan của một con đường magiê thiếu hụt có thể bị nghi ngờ do sự hiện diện của quá trình vận chuyển tích cực đối với các cation như vậy thông qua các kênh melastatin tiềm năng thoáng qua (TRPM) trong não.
ADHD là rối loạn thần kinh hành vi phổ biến nhất cần điều trị ở thanh thiếu niên.
Trẻ em mắc ADHD là “nhóm có nguy cơ” liên quan đến sự phát triển về mặt cảm xúc, xã hội và khả năng giáo dục sau này (Spencer và cộng sự, 2002). Một biện pháp can thiệp hiệu quả đối với nhiều trẻ em tăng động, bên cạnh methyl-phenidate và các loại thuốc kích thích tâm thần khác, là sử dụng vitamin B6 (pyridoxine) và magiê (Mg). Trong hơn 30 năm, cha mẹ đã cho con mình dùng liều cao pyridoxine và Mg và nhận thấy trẻ giảm hung hăng về mặt thể chất và cải thiện khả năng phản ứng xã hội. Tuy nhiên, cho đến nay, rất ít nghiên cứu báo cáo về mối liên quan có thể có giữa việc bổ sung magiê, các triệu chứng ADHD và tình trạng Mg ở trẻ em. Nghiên cứu đầu tiên như vậy (Liebscher và Liebscher, 2003) cho rằng bệnh nhân mắc ADHD nên được coi là có khả năng thiếu Mg trái ngược với cách giải thích không chính xác về xét nghiệm Mg huyết thanh (bệnh nhân uốn ván có giá trị Mg thấp hơn người bình thường). Các nghiên cứu khác của Kozielec và cộng sự lần đầu tiên báo cáo tình trạng thiếu hụt magiê trong hồng cầu ở trẻ em mắc ADHD (Kozielec và Starobrat-Hermelin, 1997). Chúng tôi cũng đã công bố dữ liệu tương tự (Mousain-Bosc và cộng sự, 2004, 2006). Tuy nhiên, đây không phải là “thiếu hụt Mg” thực sự với tình trạng bổ sung hô hấp liên quan đến lâm sàng, như được quan sát thấy trong tình trạng hạ magiê máu gia đình với tình trạng hạ canxi máu thứ phát (Shalev và cộng sự, 1998; Mousain-Bosc và cộng sự, 2004). Chính xác hơn, nó có thể được gọi là “thiếu hụt Mg trong tế bào” chủ yếu ảnh hưởng đến quá trình truyền thần kinh, rất nhạy cảm với các biến thể ion như vậy.
Một nhóm bệnh thần kinh khác có liên quan đến magiê là ASD/PDD/tự kỷ. Các nghiên cứu từ 18 nhóm nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra rằng vitamin B6 và Mg có lợi cho khoảng một nửa số người mắc chứng tự kỷ, không có tác dụng phụ đáng kể nào. Mười một trong số các nghiên cứu này bao gồm thiết kế mù đôi, có đối chứng giả dược và đã ghi nhận sự giảm các vấn đề về hành vi, cải thiện hành vi phù hợp và bình thường hóa hoạt động sóng não và sinh hóa nước tiểu. Cũng có bằng chứng cho thấy B6 và Mg có thể làm giảm hoạt động co giật. Báo cáo của phụ huynh xác nhận sự cải thiện về khả năng chú ý, học tập, lời nói/ngôn ngữ và giao tiếp thị giác. Gần đây hơn, trong một nghiên cứu thí điểm về liều lượng vừa phải, bổ sung đa vitamin/khoáng chất cho trẻ em mắc chứng rối loạn phổ tự kỷ, Adams và Holloway (2004) đã tìm thấy sự cải thiện đáng kể về giấc ngủ và các vấn đề về đường tiêu hóa so với nhóm dùng giả dược. Bất chấp tất cả những dữ liệu này, can thiệp bằng Mg-B6 vẫn còn gây tranh cãi và các nghiên cứu trái ngược nhau đã được công bố (Vink, 2001; Helpern, 1993; Mousain-Bosc và cộng sự, 2006; Shalev và cộng sự, 1998).
Dữ liệu mới báo cáo mối liên hệ có thể có giữa việc bổ sung Mg-B6, các triệu chứng thần kinh hành vi và tình trạng Mg của trẻ em sau đó đã được công bố, mở ra một hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực này. Chương này sẽ trình bày tổng quan về các tác phẩm quan trọng đã xuất bản trong lĩnh vực này.
Vận chuyển magiê và dược lý học của magiê
Vận chuyển magiê
Protein liên quan đến các kênh thấm Mg thuộc họ protein TRPM (Schmidt và Taylor 1988; Chubanov và cộng sự, 2004). Siêu họ thụ thể tiềm năng thoáng qua (TRP) bao gồm một số lượng lớn các kênh cation chủ yếu thấm cả cation hóa trị một và hóa trị hai. 28 kênh TRP ở động vật có vú có thể được chia thành sáu phân họ chính: nhóm TRPC (chuẩn), TRPV (vanilloid), TRPM (melastatin), TRPP (polycystin), TRPML (mucolipin) và TRPA (ankyrin). Các kênh TRP được biểu hiện ở hầu hết mọi loại mô và tế bào và đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các chức năng khác nhau của tế bào. Hiện nay, nhiều nỗ lực khoa học đáng kể đang được dành cho việc tìm hiểu sinh lý học của các kênh TRP và mối quan hệ của chúng với các bệnh ở người. Tại thời điểm này, chỉ một số ít bệnh lý kênh trong đó khiếm khuyết ở gen TRP là nguyên nhân trực tiếp gây ra rối loạn chức năng tế bào đã được xác định. Ngoài ra, việc lập bản đồ gen TRP thành các vùng nhiễm sắc thể dễ bị tổn thương (ví dụ như chuyển đoạn, khoảng thời gian điểm gãy, tần suất đa hình tăng) được coi là gợi ý về sự liên quan của các kênh này trong các bệnh di truyền. Hơn nữa, một dấu hiệu mạnh mẽ về sự liên quan của các kênh TRP trong một số bệnh xuất phát từ mối tương quan giữa mức độ biểu hiện kênh và các triệu chứng bệnh. Cuối cùng, các kênh TRP có liên quan đến một số bệnh toàn thân do vai trò của chúng là mục tiêu của các chất gây kích ứng, sản phẩm gây viêm và độc tố lạ. Phân tích các mô hình chuyển gen cho phép suy rộng thêm về tình trạng thiếu hụt kênh TRP đối với sinh lý và bệnh tật của con người.
Hai thụ thể, TRPM6 và TRPM7, đã được xác định là các kênh ion thấm Mg và tính đặc hiệu của chúng là do liên kết của chúng với protein kinase. Đây là lý do tại sao chúng được định nghĩa là chanzyme. Các chanzyme này có liên quan đến quá trình tái hấp thu Mg ở thận và ruột. Việc hấp thụ Mg được thúc đẩy bởi điện thế xuyên màng tạo điều kiện cho cation đi vào qua kênh TRPM6 ở phần đỉnh của các tế bào biểu mô. Giả thuyết ủng hộ dòng phụ thuộc Na thông qua các cơ chế phụ thuộc ATP (De Franceschi và cộng sự, 2000; Nilius và cộng sự, 2007).
HSH cũng có thể được mô tả là một bệnh lặn nhiễm sắc thể thường do gen được lập bản đồ trên nhiễm sắc thể 9q22. Các nghiên cứu đột biến trên thụ thể TRPM 6 đã chỉ ra cùng một loại HSH. Vì vậy, TRPM 6 được xác định là một kênh ion thấm Mg gây ra khiếm khuyết kết hợp trong quá trình vận chuyển magiê ở ruột và thận.
Protein TRPM6 có 52% đồng dạng với TRPM7 và được nghiên cứu cùng với TRPM7 để nghiên cứu quá trình điều hòa của chúng. Về mặt chức năng, chúng được mô tả là một kênh ion hoạt động liên tục, thấm nhiều loại cation như canxi và Mg. Vì vậy, TRPM6 và TRPM7 là những thành viên có quan hệ họ hàng gần của họ kênh ion TRPM được đặt theo tên thành viên sáng lập của nó, melastatin. Hậu quả bệnh sinh lý của khiếm khuyết TRPM6 đối với quá trình vận chuyển Mg ở ruột và ống lượn xa là rất quan trọng. Trong ruột, một quá trình vận chuyển xuyên tế bào chủ động và một con đường thụ động qua tế bào đã được xác định. Cả protein TRPM6 và TRPM7 đều có chung đặc điểm độc đáo là miền kinase không điển hình ở đầu C của chúng, do đó chúng được gọi là chanzyme (Basso và cộng sự, 2000; Schlingmann và Gudermann, 2005). Sự xâm nhập đỉnh vào tế bào biểu mô là cơ chế đùn bên đáy liên kết xuất khẩu Mg với dòng natri vào. Các quá trình vận chuyển này tạo ra động học cong cho quá trình hấp thụ Mg ở ruột. Ngoài ra, người ta đã mô tả rằng việc tăng lượng magiê uống vào sẽ làm tăng quá trình hấp thụ thụ động qua tế bào. Do đó, có thể cho rằng những bệnh nhân HSH bị khiếm khuyết vận chuyển Mg xuyên tế bào có thể đạt được ít nhất mức magiê huyết thanh dưới mức bình thường và làm giảm các triệu chứng.
Phân tích điện sinh lý và sinh hóa xác định TRPM7 là một yếu tố quan trọng trong cân bằng Mg của tế bào. Vai trò quan trọng của TRPM6 trong quá trình vận chuyển Mg biểu mô xuất hiện từ việc phát hiện ra các đột biến mất chức năng ở những bệnh nhân mắc dạng HSH di truyền nghiêm trọng. TRPM6 đóng vai trò quan trọng như một con đường đưa Mg vào (Schmidt và Taylor, 1988; Chubanov và cộng sự, 2004).
Tóm lại, các kênh TRP có vai trò đa chức năng và tham gia vào nhiều chức năng cơ bản của tế bào trong bệnh lý sinh lý và bệnh tật. Siêu họ TRP có liên quan đến các bệnh lý kênh liên quan đến hoạt hóa kênh cation màng. Các phân họ TRPM là các họ riêng biệt, trong khi cả TRPM6 và TRPM7 (serine/threonine kinase) đều có tính thấm cao/biến đổi đối với canxi và Mg và được điều chỉnh thông qua mức độ Mg và Mg-ATP nội bào. Các khiếm khuyết trong các kênh ion này được cho là gây ra nhiều bệnh khác nhau được mô tả là bệnh lý kênh. Khiếm khuyết di truyền ở kênh TRP đã được xác định là nguyên nhân trực tiếp gây ra bệnh di truyền. Đột biến trên gen TRPM6 được ví như bệnh thận protein niệu ở người. TRPM7, họ hàng gần nhất của TRPM6, cũng liên quan đến một số bệnh thoái hóa thần kinh như xơ cứng teo cơ một bên và bệnh Parkinson.
Sự tham gia của magiê trong sự ổn định của màng và biểu hiện gen
Sự ổn định của màng bị ảnh hưởng bởi nhiều thông số bao gồm độ dẫn ion, thông lượng ion và Mg (Ebel và Gunther, 2005; Wolf và cộng sự, 2009). Do hoạt động của siêu họ kênh TRP, tác động của Mg được quan sát thấy trên nhiều màng. Người ta đã báo cáo rằng nồng độ Mg ngoại bào có thể ảnh hưởng đến lưu lượng máu, huyết áp và phản ứng mạch máu ở động vật có vú còn nguyên vẹn (Schmidt và Taylor, 1988, Van der Wiijst và cộng sự, 2009). Các đặc tính của màng tế bào hồng cầu cũng đã được khám phá; Mg điều chỉnh sự ổn định và kéo dài độ đàn hồi thô của màng tế bào hồng cầu. Các tế bào thiếu magiê cũng trải qua những thay đổi về cấu trúc khi đun nóng dưới nhiệt độ mà quá trình hình thành túi bắt đầu.
Có sự thay đổi mạnh mẽ về thông lượng ion qua màng tế bào bên ngoài và bên trong ở cả màng tế bào bị suy yếu của ung thư và tình trạng thiếu Mg. Các nhà nghiên cứu từ Trường Y tế Công cộng thuộc Đại học Minnesota vừa kết luận rằng chế độ ăn giàu Mg làm giảm nguy cơ mắc ung thư ruột kết (Chakraborti và cộng sự, 2002; Aaron, 2006). Trong một nghiên cứu khác (Macdonald và cộng sự, 2004; Susanna và cộng sự, 2005), những phụ nữ hấp thụ nhiều magiê nhất có nguy cơ mắc ung thư thấp hơn 40% so với những người hấp thụ ít khoáng chất này nhất.
Magiê liên kết với phospholipid, và cụ thể hơn là với phosphatidylserine, làm giảm tính lưu động của màng và tăng tính ổn định của màng túi trước synap. Lecithin (phosphatidylcholine) và phosphatidylserine là chất dinh dưỡng cho não điều chỉnh quá trình chuyển hóa acetylcholine và có tác dụng kích thích trí nhớ. Một nghiên cứu năm 2003 (Demougeot và cộng sự, 2004) mô tả lecithin thúc đẩy quá trình tổng hợp và hoạt động của các chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến quá trình ghi nhớ. Cơ chế hoạt động có lợi có liên quan đến việc kích hoạt hệ thống phospholipase ở hồi hải mã bởi choline.
Trong nghiên cứu sản khoa và phôi thai, nhiều loại muối Mg khác nhau đã được nghiên cứu, chẳng hạn như MgCl2, Mg-acetate và Mg-citrate. Chúng được biết là làm tăng và làm giảm độ ổn định của màng ở hai mặt của màng ối. MgSO4, Mg-lactate và Mg-nitrate làm tăng độ ổn định ở phía mẹ, nhưng làm giảm ở phía thai nhi. Do đó, việc bổ sung muối Mg làm thay đổi độ ổn định của màng ối ở người.
Để đáp ứng với tình trạng thiếu hụt Mg, năm biến đổi gen có thể được xác định bằng cách sử dụng mảng DNA: osteopontin, thụ thể cholecystokinin A, connexin 45, một thụ thể hormone tăng trưởng và BAG1. Các nghiên cứu cơ bản khác ở vi khuẩn đã mô tả một ‘hộp M’, một công tắc di truyền nhạy cảm với nồng độ Mg trong tế bào thông qua cấu hình của RNA mới tổng hợp của nó. Công tắc ribo cảm biến Mg này kiểm soát việc chấm dứt phiên mã trước gen vận chuyển Mg. Do đó, magiê hoạt động trực tiếp như một chất điều hòa di truyền trong biểu hiện di truyền của RNA để kiểm soát cân bằng ion kim loại (De Rose, 2007). Vì Mg đã được chứng minh là kích hoạt biểu hiện gen, nên bộ gen ty thể phải bị ảnh hưởng. Điều trị rối loạn chức năng ty thể nhẹ có thể bao gồm việc sử dụng các cofactor ty thể như magiê (Martin và cộng sự, 2007).