3.2. Nhịp sinh học, Kiểu thời gian và Sự tương tác với Hệ vi khuẩn đường ruột: Thông tin chi tiết về Điều hòa giấc ngủ
Ánh sáng là yếu tố chính chịu trách nhiệm cho hoạt động tối ưu và điều chỉnh chính xác đồng hồ sinh học của con người, nằm ở nhân trên chéo thị của vùng dưới đồi. Tuy nhiên, nhiều kích thích và tín hiệu môi trường khác cũng có thể ảnh hưởng đáng kể đến nhịp sinh học, bao gồm thời gian ăn, loại thực phẩm, bài tập, nhiệt độ cơ thể và thậm chí cả tương tác xã hội.
Trục ruột-não đại diện cho một hệ thống sinh học phức tạp cho phép giao tiếp hai chiều giữa não và ruột. Hệ vi khuẩn đường ruột đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự tương tác này, ảnh hưởng đến nhiều con đường truyền tín hiệu khác nhau. Đồng hồ sinh học kiểm soát sinh lý tiêu hóa và chức năng hàng rào ruột, cũng như điều chỉnh biểu hiện của hormone và peptide. Các quá trình này điều chỉnh lượng thức ăn nạp vào thông qua cảm giác đói và no. Sự đa dạng và thành phần của hệ vi sinh vật trải qua những thay đổi hàng ngày phụ thuộc mạnh mẽ vào thời gian trong ngày, loại thực phẩm tiêu thụ và việc nhịn ăn. Do đó, những bất thường hoặc chỉ đơn giản là thói quen ăn uống không đúng cách có thể ảnh hưởng tiêu cực đến hoạt động của đồng hồ sinh học. Mối quan hệ giữa hệ vi sinh vật đường ruột và nhịp sinh học là hai chiều, với cả sự gián đoạn hệ vi sinh vật đường ruột và rối loạn nhịp sinh học, ảnh hưởng lẫn nhau.
Khái niệm về kiểu hình thời gian sinh học đề cập đến kiểu hình thời gian sinh học của một cá nhân, bao gồm sở thích tạm thời của họ đối với sự tỉnh táo, hoạt động và giấc ngủ. Tùy thuộc vào nhịp sinh học bên trong, có thể phân biệt kiểu hình thời gian buổi sáng và buổi tối. Những kiểu hình này có thể được chia thành kiểu hình thời gian cực đoan và trung bình. Ngoài ra, có thể xác định được một loại thứ ba, không loại nào cả. Khoảng 40% dân số trưởng thành có thể được phân loại là nhóm sinh học buổi sáng và buổi tối, trong khi khoảng 60% không thuộc nhóm nào, không phù hợp với các loại đặc trưng thường thấy. Những cá nhân này có xu hướng duy trì sự linh hoạt trong lịch trình ngủ và hoạt động của mình, thích nghi hơn với các thời điểm khác nhau trong ngày tùy thuộc vào tình huống hoặc sở thích.
Những cá nhân thuộc nhóm sinh học buổi sáng có xu hướng ngủ và thức dậy sớm, điều chỉnh chặt chẽ các kiểu ngủ của họ với thời gian mặt trời mọc và lặn. Họ thường đạt hiệu suất thể chất và tinh thần cao nhất vào đầu ngày. Ngược lại, những cá nhân thuộc nhóm sinh học buổi tối có xu hướng đi ngủ và thức dậy muộn hơn nhiều, với hiệu suất thể chất và tinh thần cao nhất của họ xảy ra vào nửa sau của ngày. Tuy nhiên, có nhiều khả năng họ sẽ gặp khó khăn về mức độ tỉnh táo vào buổi sáng.
Hệ vi sinh vật đường ruột có thể liên quan đến sự khó chịu khi thức dậy vào buổi sáng. Người ta đã quan sát thấy những người có loại vi khuẩn đường ruột buổi tối có số lượng Enterobacteriales và Enterobacteriaceae cao hơn so với những người có loại vi khuẩn đường ruột buổi sáng. Các chủng vi khuẩn có thể liên quan đến thời gian ngủ dài hơn bao gồm Lachnospiraceae, Odoribacter, Victivallaceae, Lentisphaerae và Lentisphmulaeria.
Trục hệ vi sinh vật đường ruột-ruột-não đã được chứng minh là tác động đến nhịp sinh học và do đó, tác động đến phản ứng của não đối với melatonin. Ví dụ, những người có nhiều Selenomonadales và Negativicutes hơn có thể có nguy cơ mất ngủ cao hơn. Ngược lại, các vi khuẩn như Anaerofilum và bộ Enterobacteriales có thể ảnh hưởng đến các gen đồng hồ của biểu mô ruột, do đó làm tăng khả năng mắc loại vi khuẩn đường ruột buổi tối, có liên quan đến cân nặng cơ thể cao hơn. Do đó, điều quan trọng là phải tiến hành các phân tích sâu hơn để mở rộng hiểu biết chung về tác động to lớn của hệ vi sinh vật đường ruột đối với sức khỏe tổng thể
3.3. Các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ hệ vi khuẩn đường ruột và ảnh hưởng của chúng đến các kiểu ngủ
Hệ vi khuẩn đường ruột được biết đến với khả năng sản xuất các chất chuyển hóa có thể ảnh hưởng đến chất lượng giấc ngủ. Các hợp chất chính trong số các chất chuyển hóa được sản xuất trực tiếp và gián tiếp bởi hệ vi khuẩn đường ruột bao gồm axit béo chuỗi ngắn, serotonin, melatonin và GABA.
Hình 2: Các chất chuyển hóa được tạo ra bởi hệ vi khuẩn đường ruột.
3.3.1. Axit béo chuỗi ngắn (SCFA)
Ruột non, đoạn dài nhất của đường tiêu hóa, chuyên về các quá trình tiêu hóa, nhũ hóa và hấp thụ chất dinh dưỡng, đảm bảo rằng chỉ một lượng nhỏ carbohydrate đơn giản, chất béo và protein đến được ruột già. Ngược lại, tình huống ngược lại được quan sát thấy với carbohydrate phức hợp, chẳng hạn như chất xơ trong chế độ ăn uống, không được tiêu hóa ở ruột non mà thay vào đó được chuyển hóa ở ruột già bởi hệ vi khuẩn đường ruột. Chất xơ trong chế độ ăn uống không được tiêu hóa đóng vai trò là chất dinh dưỡng quan trọng đối với hệ vi khuẩn đường ruột, ảnh hưởng đến thành phần, số lượng và chức năng của hệ vi khuẩn này. Chất xơ trong chế độ ăn uống bao gồm các polyme carbohydrate chứa mười hoặc nhiều đơn vị monome chống lại quá trình thủy phân của các enzyme nội sinh trong ruột non của con người. Một loại chất xơ khác trong chế độ ăn uống, thường được gọi là prebiotic, đề cập đến các chất nền được các vi sinh vật chủ sử dụng một cách chọn lọc, mang lại lợi ích cho sức khỏe. Trong khi phần lớn prebiotic có thể được phân loại là chất xơ trong chế độ ăn uống, điều quan trọng cần lưu ý là không phải tất cả prebiotic đều nằm trong phân loại này.
Chất xơ trong chế độ ăn uống có nhiều trong thực phẩm có nguồn gốc thực vật, bao gồm các sản phẩm ngũ cốc nguyên hạt, rau, trái cây, các loại hạt, hạt giống và các loại đậu. Trong ruột già, nó trải qua quá trình lên men bởi hệ vi sinh vật, dẫn đến sản xuất axit béo chuỗi ngắn (SCFA), là các axit monocarboxylic hữu cơ nhỏ có chiều dài chuỗi lên đến sáu nguyên tử carbon. SCFA chủ yếu bao gồm axetat, propionat và butyrat, với tỷ lệ mol xấp xỉ là 60:20:20. Sau khi sản xuất, SCFA được hấp thụ bởi các tế bào ruột, vận chuyển đến tuần hoàn cửa và sau đó được các tế bào gan sử dụng.
Axit béo chuỗi ngắn (SCFA) góp phần vào sức khỏe đường ruột bằng cách cải thiện và tăng cường tính toàn vẹn của hàng rào ruột, sản xuất chất nhầy và giải phóng serotonin. Hơn nữa, các SCFA như axetat, butyrat và propionat đã được xác định trong dịch não tủy của con người, cho thấy sự tham gia của chúng trong việc duy trì cân bằng hệ thần kinh trung ương và tính toàn vẹn của hàng rào máu não.
Butyrate, một trong những SCFA được sản xuất bởi hệ vi sinh vật đường ruột, cũng có sẵn trong các sản phẩm từ sữa như sữa, bơ và pho mát. Butyrate dễ dàng được hấp thụ vào tuần hoàn cửa và vận chuyển đến gan. Điều này được chứng minh bằng sự chênh lệch nồng độ giữa nồng độ butyrate toàn thân và nồng độ butyrate cửa. Việc sử dụng tributyrin, một este bao gồm ba phân tử axit butyric và glycerol, cho chuột đã làm tăng gần 50% giấc ngủ không chuyển động mắt nhanh (NREM) trong bốn giờ, xác nhận rằng butyrate có thể hoạt động như một phân tử truyền tín hiệu gây ngủ.
Trong một nghiên cứu khác, bệnh nhân được chia thành hai nhóm: nhóm nghiên cứu bao gồm những cá nhân bị mất ngủ cấp tính và mãn tính (tuổi từ 26 đến 55, với quy mô nhóm là 20) và nhóm đối chứng gồm những cá nhân khỏe mạnh (phù hợp về độ tuổi và giới tính, với quy mô nhóm là 38). Người ta quan sát thấy rằng hệ vi sinh vật đường ruột khác biệt đáng kể giữa hai nhóm. Những cá nhân trong nhóm nghiên cứu biểu hiện sự đa dạng và phong phú thấp hơn của hệ vi khuẩn đường ruột, bao gồm các vi sinh vật chịu trách nhiệm sản xuất SCFA. Ở những bệnh nhân bị mất ngủ mãn tính, sự giảm số lượng Faecalibacterium, Prevotella và Roseburia—những tác nhân được biết đến góp phần sản xuất butyrate—cũng được quan sát thấy. Sự suy giảm này cũng có thể ảnh hưởng đến chất lượng giấc ngủ và tình trạng mất ngủ.
Những người có nồng độ SCFA cao trong phân có nhiều khả năng gặp phải các triệu chứng mất ngủ. Điều thú vị là SCFA cao trong phân cũng được quan sát thấy ở những người mắc các bệnh liên quan đến béo phì. Các tế bào enterochromaffin có trong ruột chứa một thụ thể đặc hiệu chịu trách nhiệm liên kết SCFA, có thể ảnh hưởng đến quá trình sản xuất serotonin. Serotonin, một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng, có thể ảnh hưởng đến não thông qua các tương tác giữa các tế bào enterochromaffin trong ruột và các sợi thần kinh hướng tâm thông qua các kết nối giống như khớp thần kinh. Như đã nêu trước đây, nồng độ SCFA cao hơn trong phân được quan sát thấy ở những người béo phì và những người gặp vấn đề về giấc ngủ, có thể do rối loạn vi khuẩn đường ruột và suy giảm tính thấm của hàng rào ruột. Do đó, người ta cho rằng việc duy trì hệ vi khuẩn đường ruột khỏe mạnh có tác động đáng kể đến chất lượng giấc ngủ.
Sáu loại vi khuẩn, bao gồm Lachnospiraceae UCG004 và Odoribacter, chịu trách nhiệm sản xuất SCFA, đã được chứng minh là có tác dụng kéo dài thời gian ngủ. SCFA đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến giấc ngủ bằng cách tác động đến quá trình sản xuất serotonin và GABA, đây là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính trong hệ thần kinh. GABA đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy giấc ngủ, vì nó tham gia vào quá trình ức chế các hệ thống chịu trách nhiệm cho sự thức tỉnh.
Nghiên cứu chỉ ra rằng những thay đổi trong thành phần của hệ vi khuẩn đường ruột được quan sát thấy ở những người mắc chứng rối loạn giấc ngủ. Ở những bệnh nhân bị mất ngủ, có thể quan sát thấy sự giảm sút về số lượng vi khuẩn chịu trách nhiệm cho quá trình chuyển hóa chất xơ trong chế độ ăn thành SCFA, trong khi SCFA có thể có tác dụng có lợi đối với thời gian ngủ.
3.3.2. Chuyển hóa Tryptophan và Sản xuất Serotonin
Tryptophan là một axit amin thiết yếu chủ yếu có trong thực phẩm giàu protein, bao gồm pho mát, sữa, các loại hạt, hạt giống, cá và thịt nạc. Phần lớn tryptophan được hấp thụ ở ruột non, trong khi phần không được hấp thụ đóng vai trò là chất nền cho các vi sinh vật trong ruột kết. Ngược lại, serotonin (5-HT) là một chất dẫn truyền thần kinh monoamine đóng vai trò quan trọng trong vô số các quá trình sinh lý, bao gồm nhịp sinh học, điều hòa nhiệt độ, kiểm soát cảm xúc, chức năng nhận thức và nhận thức về cơn đau. Serotonin là tiền chất của melatonin, một loại hormone thiết yếu điều chỉnh đồng hồ sinh học, đặc biệt liên quan đến chu kỳ ngủ-thức. Phần lớn serotonin được sản xuất bởi các tế bào enterochromaffin của ruột, sử dụng enzyme giới hạn tốc độ tryptophan hydroxylase để tổng hợp. Điều quan trọng cần lưu ý là quá trình sản xuất 5-HT trong ruột chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, bao gồm chất dinh dưỡng, hệ vi khuẩn đường ruột, hormone truyền tín hiệu có nguồn gốc từ vật chủ và peptide. Các yếu tố này ảnh hưởng trực tiếp và gián tiếp đến phản ứng miễn dịch, quá trình chuyển hóa chất dinh dưỡng và cân bằng nội môi đường ruột. Đám rối cơ ruột là một vị trí khác nơi sản xuất ra lượng serotonin nhỏ hơn nhiều nhưng vẫn đáng kể.
Tryptophan hydroxylase (TPH) là một loại enzyme đặc hiệu tham gia vào quá trình tổng hợp serotonin. Trong cơ thể, có thể xác định được hai dạng đồng phân của TPH—TPH1, chủ yếu được tìm thấy trong các tế bào enterochromaffin của ruột và TPH2, chủ yếu nằm trong hệ thần kinh trung ương và các tế bào thần kinh serotonin. Cả TPH và enzyme giới hạn tốc độ đều tham gia vào quá trình sản xuất serotonin, sau đó được lưu trữ trong các túi nằm ở màng đỉnh của các tế bào enterochromaffin.
Điều đáng chú ý là hệ vi khuẩn đường ruột có thể đóng vai trò quan trọng trong quá trình tiết serotonin thông qua việc điều chỉnh quá trình sản xuất nhiều chất chuyển hóa khác nhau. Như đã thảo luận trước đây, một trong những chất chuyển hóa này có thể là SCFA có khả năng làm tăng sản xuất TPH1, do đó góp phần làm tăng tổng hợp serotonin. Cơ chế này được hỗ trợ bởi các nghiên cứu khác, bao gồm một nghiên cứu trong đó SCFA được đưa vào lòng ruột kết của chuột gần manh tràng làm tăng sản xuất serotonin. Ngoài thực tế là vi khuẩn đường ruột cộng sinh có thể làm tăng sản xuất 5-HT, vi khuẩn gây bệnh có thể gây ra tình trạng ngược lại, góp phần vào sự phát triển của bệnh bằng cách làm giảm sản xuất 5-HT. Ví dụ, nhiễm trùng Escherichia coli gây bệnh đường ruột có thể dẫn đến giảm hoạt động và giảm biểu hiện của chất vận chuyển serotonin đường ruột.
3.3.3. Melatonin
Melatonin đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chu kỳ ngủ-thức của các loài hoạt động vào ban ngày, bao gồm cả con người. Hormone thúc đẩy giấc ngủ được sản xuất tự nhiên này được tổng hợp để đáp ứng với những thay đổi về ánh sáng môi trường, với mức sản xuất cao nhất xảy ra trong bóng tối.
Melatonin tác động lên cơ chế ngủ-thức bằng cách tương tác với các thụ thể melatonin, chủ yếu là MT1 và MT2, nằm trên bề mặt của các tế bào thần kinh trong não. Các thụ thể này đặc biệt phong phú ở hồi hải mã, vùng dưới đồi và hạch nền. Việc kích hoạt các thụ thể melatonin điều chỉnh việc giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh như GABA, serotonin và glutamate, ảnh hưởng đến các cấu trúc não liên quan đến việc điều hòa giấc ngủ. Melatonin tác động lên nhịp sinh học, điều hòa giai đoạn ngủ-thức và ảnh hưởng đến chất lượng giấc ngủ. Nồng độ của nó đạt đỉnh vào ban đêm, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình đi vào giấc ngủ và giảm vào buổi sáng, thúc đẩy quá trình chuyển sang giai đoạn thức. Do đó, melatonin đóng vai trò quan trọng trong việc đồng bộ hóa đồng hồ sinh học bên trong với chu kỳ sáng-tối, hỗ trợ cân bằng giấc ngủ.
Đáng chú ý là sản xuất melatonin của các tế bào ruột lớn hơn khoảng 400 lần so với tuyến tùng. Hơn nữa, quá trình tiết ra melatonin dường như có tương quan với tần suất ăn vào.
Bệnh nhân bị mất ngủ và các rối loạn giấc ngủ khác thường biểu hiện sự rối loạn trong thành phần và chức năng của hệ vi khuẩn đường ruột. Như đã nêu trước đây, serotonin là tiền chất của melatonin được sản xuất trong các tế bào enterochromaffin của ruột. Hoạt động của các tế bào này có thể được điều chỉnh bởi hệ vi khuẩn đường ruột. Do đó, hệ vi khuẩn đường ruột có thể đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ sản xuất melatonin tối ưu, từ đó có thể có tác dụng có lợi đối với việc điều hòa giấc ngủ và các chức năng khác liên quan đến nhịp sinh học. Người ta cũng quan sát thấy rằng melatonin tác động đến hoạt động của đồng hồ sinh học được cho là ở một số vi khuẩn đường ruột, do đó ảnh hưởng đến hoạt động chung của chúng. Tuy nhiên, cơ chế của những tương tác này rất phức tạp và cần được nghiên cứu thêm.
3.3.2. Chuyển hóa Tryptophan và Sản xuất Serotonin
Tryptophan là một axit amin thiết yếu chủ yếu có trong thực phẩm giàu protein, bao gồm pho mát, sữa, các loại hạt, hạt giống, cá và thịt nạc. Phần lớn tryptophan được hấp thụ ở ruột non, trong khi phần không được hấp thụ đóng vai trò là chất nền cho các vi sinh vật trong ruột kết. Ngược lại, serotonin (5-HT) là một chất dẫn truyền thần kinh monoamine đóng vai trò quan trọng trong vô số các quá trình sinh lý, bao gồm nhịp sinh học, điều hòa nhiệt độ, kiểm soát cảm xúc, chức năng nhận thức và nhận thức về cơn đau. Serotonin là tiền chất của melatonin, một loại hormone thiết yếu điều chỉnh đồng hồ sinh học, đặc biệt liên quan đến chu kỳ ngủ-thức. Phần lớn serotonin được sản xuất bởi các tế bào enterochromaffin của ruột, sử dụng enzyme giới hạn tốc độ tryptophan hydroxylase để tổng hợp. Điều quan trọng cần lưu ý là quá trình sản xuất 5-HT trong ruột chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, bao gồm chất dinh dưỡng, hệ vi khuẩn đường ruột, hormone truyền tín hiệu có nguồn gốc từ vật chủ và peptide. Các yếu tố này ảnh hưởng trực tiếp và gián tiếp đến phản ứng miễn dịch, quá trình chuyển hóa chất dinh dưỡng và cân bằng nội môi đường ruột. Đám rối cơ ruột là một vị trí khác nơi sản xuất ra lượng serotonin nhỏ hơn nhiều nhưng vẫn đáng kể.
Tryptophan hydroxylase (TPH) là một loại enzyme đặc hiệu tham gia vào quá trình tổng hợp serotonin. Trong cơ thể, có thể xác định được hai dạng đồng phân của TPH—TPH1, chủ yếu được tìm thấy trong các tế bào enterochromaffin của ruột và TPH2, chủ yếu nằm trong hệ thần kinh trung ương và các tế bào thần kinh serotonin. Cả TPH và enzyme giới hạn tốc độ đều tham gia vào quá trình sản xuất serotonin, sau đó được lưu trữ trong các túi nằm ở màng đỉnh của các tế bào enterochromaffin.
Điều đáng chú ý là hệ vi khuẩn đường ruột có thể đóng vai trò quan trọng trong quá trình tiết serotonin thông qua việc điều chỉnh quá trình sản xuất nhiều chất chuyển hóa khác nhau. Như đã thảo luận trước đây, một trong những chất chuyển hóa này có thể là SCFA có khả năng làm tăng sản xuất TPH1, do đó góp phần làm tăng tổng hợp serotonin. Cơ chế này được hỗ trợ bởi các nghiên cứu khác, bao gồm một nghiên cứu trong đó SCFA được đưa vào lòng ruột kết của chuột gần manh tràng làm tăng sản xuất serotonin. Ngoài thực tế là vi khuẩn đường ruột cộng sinh có thể làm tăng sản xuất 5-HT, vi khuẩn gây bệnh có thể gây ra tình trạng ngược lại, góp phần vào sự phát triển của bệnh bằng cách làm giảm sản xuất 5-HT. Ví dụ, nhiễm trùng Escherichia coli gây bệnh đường ruột có thể dẫn đến giảm hoạt động và giảm biểu hiện của chất vận chuyển serotonin đường ruột.
3.3.3. Melatonin
Melatonin đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chu kỳ ngủ-thức của các loài hoạt động vào ban ngày, bao gồm cả con người. Hormone thúc đẩy giấc ngủ được sản xuất tự nhiên này được tổng hợp để đáp ứng với những thay đổi về ánh sáng môi trường, với mức sản xuất cao nhất xảy ra trong bóng tối.
Melatonin tác động lên cơ chế ngủ-thức bằng cách tương tác với các thụ thể melatonin, chủ yếu là MT1 và MT2, nằm trên bề mặt của các tế bào thần kinh trong não. Các thụ thể này đặc biệt phong phú ở hồi hải mã, vùng dưới đồi và hạch nền. Việc kích hoạt các thụ thể melatonin điều chỉnh việc giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh như GABA, serotonin và glutamate, ảnh hưởng đến các cấu trúc não liên quan đến việc điều hòa giấc ngủ. Melatonin tác động lên nhịp sinh học, điều hòa giai đoạn ngủ-thức và ảnh hưởng đến chất lượng giấc ngủ. Nồng độ của nó đạt đỉnh vào ban đêm, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình đi vào giấc ngủ và giảm vào buổi sáng, thúc đẩy quá trình chuyển sang giai đoạn thức. Do đó, melatonin đóng vai trò quan trọng trong việc đồng bộ hóa đồng hồ sinh học bên trong với chu kỳ sáng-tối, hỗ trợ cân bằng giấc ngủ.
Đáng chú ý là sản xuất melatonin của các tế bào ruột lớn hơn khoảng 400 lần so với tuyến tùng. Hơn nữa, quá trình tiết ra melatonin dường như có tương quan với tần suất ăn vào.
Bệnh nhân bị mất ngủ và các rối loạn giấc ngủ khác thường biểu hiện sự rối loạn trong thành phần và chức năng của hệ vi khuẩn đường ruột. Như đã nêu trước đây, serotonin là tiền chất của melatonin được sản xuất trong các tế bào enterochromaffin của ruột. Hoạt động của các tế bào này có thể được điều chỉnh bởi hệ vi khuẩn đường ruột. Do đó, hệ vi khuẩn đường ruột có thể đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ sản xuất melatonin tối ưu, từ đó có thể có tác dụng có lợi đối với việc điều hòa giấc ngủ và các chức năng khác liên quan đến nhịp sinh học. Người ta cũng quan sát thấy rằng melatonin tác động đến hoạt động của đồng hồ sinh học được cho là ở một số vi khuẩn đường ruột, do đó ảnh hưởng đến hoạt động chung của chúng. Tuy nhiên, cơ chế của những tương tác này rất phức tạp và cần được nghiên cứu thêm.